Антидепрессанты

Антидепрессанты — психотропные лекарственные средства, применяемые в основном для лечения депрессии. У депрессивного больного они улучшают настроение, уменьшают или снимают тоску, вялость, апатию, тревогу и эмоциональное напряжение, повышают психическую активность, нормализуют фазовую структуру и продолжительность сна, аппетит.


Схема действия

Общим для всех известных современных антидепрессантов является то, что все они тем или иным способом — либо блокируя обратный захват моноаминов, либо блокируя их разрушение моноаминоксидазой — повышают содержание одного или нескольких медиаторных моноаминов (норадреналина, серотонина, дофамина, фенилэтиламина и других) в синаптической щели и усиливают моноаминергическую (опосредуемую моноаминами) передачу нервных импульсов (нейротрансмиссию).

Для всех современных антидепрессантов характерен феномен индивидуального для каждого больного и зависящего от тяжести депрессии и степени резистентности к антидепрессантам (опыта предыдущего лечения) «антидепрессивного порога». Ниже этого порога антидепрессивное действие отсутствует и проявляются лишь неспецифические эффекты — в частности побочные эффекты, седативные или стимулирующие свойства. При этом оказалось, что для проявления антидепрессивного действия препаратов, действующих через влияние на обратный захват моноаминов, необходима блокада обратного захвата хотя бы одного из моноаминов не менее чем на 80-90 % (то есть снижение обратного захвата моноамина не менее чем в 5—10 раз), а для проявления антидепрессивного действия ингибиторов МАО необходимо снижение активности МАО минимум на 40—50 %, то есть не менее чем в 2 раза.

Неселективные и необратимые Ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО) — антидепрессанты первого поколения. К ним относятся производные гидразида изоникотиновой кислоты (ГИНК), или так называемые «гидразиновые» ИМАО — ипрониазид (ипразид), изокарбоксазид, ниаламид, а также производные амфетамина — транилципромин, паргилин. Большинство средств из этой группы не сочетается с рядом других лекарственных средств и требует соблюдения специальной диеты для предупреждения развития тираминового («сырного») синдрома.

Более новые средства этого класса — селективные ингибиторы МАО-А (моклобемид, пирлиндол, метралиндол, бефол) либо МАО-B (селегилин) применяются шире, так как дают значительно меньшие побочные эффекты, лучше переносятся и не требуют соблюдения специальной диеты, а также совместимы со многими лекарствами, с которыми несовместимы неселективные ИМАО. Однако селективные ИМАО-А и селективные ИМАО-B обладают значительно более слабой антидепрессивной активностью по сравнению с неселективными ИМАО, а также более слабы по сравнению с трициклическими антидепрессантами.

Строго говоря, причислять транилципромин, паргилин и другие производные амфетамина к группе неселективных и необратимых ингибиторов МАО наряду с гидразиновыми ИМАО типа ниаламида и изокарбоксазида — не совсем корректно. Транилципромин и паргилин, в отличие от производных ГИНК, частично обратимо блокируют МАО и проявляют большую селективность по отношению к МАО-А, и вероятность развития сырного синдрома при лечении транилципромином или паргилином ниже, а сам сырный синдром в случае его развития протекает мягче. Однако и причислить транилципромин и паргилин к группе современных, достаточно безопасных селективных и обратимых ИМАО-А тоже нельзя, поскольку сырный синдром при лечении ими все же возможен. Транилципромин и паргилин как бы занимают промежуточное положение между необратимо блокирующими МАО производными ГИНК и обратимо блокирующими её ИМАО-А типа моклобемида, пирлиндола.

С другой стороны, селективность современных ИМАО-А типа пирлиндола, моклобемида и обратимость вызываемой ими блокады МАО — не абсолютна, и при высоких дозах (субмаксимальных или максимальных, или превышающих обычно применяемые в клинической практике) некоторые из них все же могут вызывать сырный синдром, хотя и более мягкий, чем у транилципромина, паргилина и гидразиновых ИМАО.

Трициклические антидепрессанты (ТЦА), или трициклики — группа высокоэффективных антидепрессантов с гораздо меньшими по сравнению с ИМАО побочными эффектами, не требующие соблюдения специальной диеты и не налагающие больших ограничений на применяемые одновременно лекарственные препараты. Трицикликами их называют за то, что у них всех есть общая особенность химического строения — три соединённых вместе (конденсированных) кольца в молекуле. Хотя структура этих колец и присоединённые к ним радикалы могут быть очень разными.

Внутри класса трицикликов выделяют два подкласса, различающиеся особенностями химического строения — трициклики, являющиеся третичными аминами (tertiary amine tricyclics), и трициклики, являющиеся вторичными аминами (secondary amine tricyclics). Многие из трицикликов подгруппы вторичных аминов являются активными метаболитами трицикликов — третичных аминов, образующимися из них в организме. Например, дезипрамин является одним из активных метаболитов имипрамина, нортриптилин является одним из активных метаболитов амитриптилина.

Трициклики — третичные амины, как правило, отличаются более сильной седативной и противотревожной активностью, более выраженными побочными эффектами (М-холинолитическими, антигистаминными, альфа-адреноблокирующими), более сильной антидепрессивной активностью и более сбалансированным влиянием на обратный захват как норадреналина, так и серотонина. Типичными представителями третичных аминов являются амитриптилин, кломипрамин (анафранил), имипрамин (мелипрамин, тофранил), тримипрамин (герфонал), доксепин, дотиепин (досулепин).

Трициклики — вторичные амины (дезипрамин, нортриптилин, протриптилин), как правило, отличаются более выраженной стимулирующей активностью, меньшим седативным и противотревожным эффектом, лучше переносятся и дают меньше М-холиноблокирующих, антигистаминных и альфа-адреноблокирующих побочных эффектов, но зато обладают и меньшей антидепрессивной активностью и несбалансированностью (в большей степени ингибируют обратный захват норадреналина, почти не влияя на обратный захват серотонина).

Выделяют также особую подгруппу так называемых атипичных трицикликов. Атипичными трицикликами называют препараты, обладающие трициклическим строением (имеющие три соединённых кольца в молекуле), но для которых антидепрессивное действие либо не является основным или главным в спектре их фармакологической активности, либо имеет другой механизм, чем влияние на обратный захват моноаминов, характерное для классических трицикликов.

К атипичным трицикликам относятся:

* транквилизатор альпразолам (ксанакс), являюшийся по строению триазоло-бензодиазепином и соединяющий свойства сильного бензодиазепинового транквилизатора и трициклического антидепрессанта;

* антипаркинсонический препарат амантадин (мидантан), являющийся по строению трициклическим аминоадамантаном и соединяющий свойства антипаркинсонического препарата и трициклика;

* противосудорожный препарат карбамазепин (финлепсин), являющийся по строению трициклическим иминостильбеном и соединяющий свойства противосудорожного препарата, трициклического антидепрессанта и нормотимика (стабилизатора настроения);

* целый ряд так называемых антидепрессивных нейролептиков трициклического строения, в частности производных фенотиазина — тиоридазин (сонапакс), левомепромазин (тизерцин), алимемазин (терален), френолон; производных тиоксантена — хлорпротиксен, флупентиксол (флюанксол); производных дибензодиазепина — клозапин (азалептин, лепонекс);

* препарат тианептин (коаксил), являющийся трицикликом по строению, но имеющий принципиально иной механизм действия, чем у типичных, классических трицикликов, а именно облегчение обратного захвата серотонина с одновременной блокадой его разрушения (то есть увеличение запасов серотонина в нейрональных депо); На территории РФ в данный момент внесёт в списки ПКУ (предметно-количественного учёта) вследствие злоупотребления в качестве наркотического средства. Многие наркопотребители пытались заменить им героин, что привело к тяжким последствиям: слепоте, ампутациям конечностей, смерти.

* препарат аминептин (сюрвектор), являющийся трицикликом по строению (близким к тианептину), но имеющий особый механизм действия (селективная блокада обратного захвата дофамина при почти полном отсутствии блокады обратного захвата других моноаминов) и отличающийся тем, что является почти единственным антидепрессантом, для которого известно наркотическое пристрастие и который включён в международный Schedule II (Controlled Substances).

Гетероциклические антидепрессанты (ГЦА) — в эту группу выделяют антидепрессанты, имеющие тетрациклическое строение и сходство по механизму действия (влияние на обратный захват моноаминов) с трициклическими антидепрессантами. То есть «как бы трициклики» по механизму действия, но не трициклики по химическому строению. В эту группу относят мапротилин (лудиомил). Условно в неё же можно при желании отнести пирлиндол, метралиндол, миртазапин (ремерон) и миансерин (леривон), так как эти препараты также имеют 4-циклическое строение, и в качестве одного из механизмов действия (но не главного) имеют влияние на обратный захват моноаминов, но не обладают всеми характерными и для трицикликов, и для мапротилина побочными эффектами.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) (англ. SSRI) — современная группа антидепрессантов с минимальными побочными эффектами. Сегодня назначаются чаще всего. При лёгких и средних депрессиях СИОЗС сравнимы по эффективности с ТЦА, но при тяжёлых депрессиях проявляют значительно меньшую эффективность по сравнению с ТЦА. Известные представители — флуоксетин (прозак, портал, продеп, фонтекс, серомекс, серонил, сарафем), пароксетин (паксил, рексетин, паксет, сероксат, аропакс), циталопрам (целекса, ципрамил, эмокаль, сепрам), эсциталопрам (лексапро, ципралекс), сертралин (золофт, люстрал, стимулотон), флувоксамин (феварин, лювокс, фавоксил, фаверин).

К наиболее распространённым побочным эффектам СИОЗC относятся: бессонница, акатизия (беспокойная непоседливость), экстрапирамидные явления (усиление паркинсонизма или его появление, гипертонус мышц, тризм челюстей, острые дискинезии), головная боль, головокружение, тошнота и рвота, отсутствие либо снижение аппетита, астения (физическая слабость), повышенная утомляемость, сонливость, тремор (дрожание), потливость, ослабление либидо или потенции, торможение (замедление) эякуляции либо аноргазмия, фригидность, обострение тревоги.

Возможны также раздражительность, агрессивность, повышенная возбудимость и нервозность, дисфория, инверсия знака фазы из депрессии в манию или гипоманию либо учащение и ускорение цикла с формированием «быстрого цикла».

Как показали клинические испытания с участием более 3000 человек, многие из этих побочных эффектов полностью или в основном объясняются эффектом плацебо (больной, считающий, что у лекарства должны быть побочные эффекты, «находит» их у себя).

Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина (СИОЗН) (англ. NARI) — современная группа антидепрессантов с минимальными побочными эффектами и хорошей переносимостью. Характерным свойством этой группы являются выраженное стимулирующее действие при отсутствии или малой выраженности седативного действия. Известные представители этой группы — ребоксетин (эдронакс), атомоксетин (стратерра). По данным некоторых РКИ, СИОЗН превосходят по эффективности СИОЗС, по крайней мере в подгруппе тяжёлых депрессий. Однако пока остаётся неясным вопрос о том, можно ли считать СИОЗН эквивалентными по силе трициклическим антидепрессантам и антидепрессантам «двойного действия» (СИОЗСиН), или же СИОЗН все же слабее ТЦА и СИОЗСиН.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСиН) (англ. SNRI), или антидепрессанты «двойного действия» (double-action antidepressants) — современная группа антидепрессантов с малыми или минимальными побочными эффектами и хорошей переносимостью. Препараты этой группы являются мощными антидепрессантами, превосходящими по антидепрессивной активности СИОЗС, и приближаются по силе к трициклическим антидепрессантам (ТЦА). Особенно сильно их превосходство над СИОЗС проявляется при лечении тяжёлых депрессий. Известные представители этой группы — венлафаксин (велаксин), дулоксетин (симбалта), милнаципран (иксел).

Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина и дофамина (СИОЗНиД) (англ. SNDRI) — современная группа антидепрессантов с минимальными побочными эффектами и хорошей переносимостью. Единственным известным сегодня представителем этого класса антидепрессантов является бупропион (велбутрин, зибан). Отличительными особенностями бупропиона является малая вероятность инверсии знака фазы в манию или гипоманию и малая вероятность провокации «быстрого цикла» — меньшая, чем у СИОЗС, и гораздо меньшая, чем у ТЦА или ИМАО и других мощных антидепрессантов. В связи с этим бупропион особенно рекомендуется больным с биполярной депрессией, склонным к инверсии фазы или развитию «быстрого цикла» при лечении различными антидепрессантами. Также бупропион обладает способностью уменьшать потребность в никотине и тягу к нему, а также физические и психические проявления никотиновой абстиненции, в связи с чем под названием «Зибан» специально предложен для облегчения отвыкания от табака. Важными особенностями бупропиона являются также выраженное общее стимулирующее и психоэнергизирующее действие (настолько выраженное, что рядом специалистов он ранее классифицировался не как антидепрессант, а как психостимулятор, несмотря на отсутствие наркотических свойств), а также растормаживающее действие на либидо, сексуальную активность и качество оргазма. В связи с растормаживающим действием на либидо бупропион часто применяется как корректор сексуальных побочных эффектов ТЦА, СИОЗС или СИОЗСиН.

Норадренергические и специфические серотонинергические антидепрессанты (НаССА), англ. NaSSA — современная группа антидепрессантов с минимальными побочными эффектами и хорошей переносимостью. Специфическими серотонинергическими они называются за то, что, блокируя «тормозные» пресинаптические альфа-2 адренорецепторы и увеличивая содержание норадреналина и серотонина в синапсах, препараты этой группы одновременно сильно блокируют постсинаптические серотониновые 5-HT2 и 5-HT3 рецепторы, ответственные за проявление ряда «серотонинергических» побочных эффектов препаратов группы СИОЗС. В частности, чрезмерную стимуляцию 5-HT2 рецепторов связывают с понижением либидо, аноргазмией, фригидностью у женщин и с торможением эякуляции у мужчин, а также с бессонницей, тревогой и нервозностью. Чрезмерную стимуляцию 5-HT3 рецепторов связывают с тошнотой и рвотой, понижением аппетита и анорексией.

Поскольку препараты группы НаССА блокируют «плохие» в контексте АД лечения серотониновые рецепторы подтипов 5-HT2 и 5-HT3 и специфически увеличивают серотонинергическую нейротрансмиссию лишь через нужные для реализации антидепрессивного эффекта рецепторы типа 5-HT1, они не дают характерных для СИОЗС побочных эффектов типа понижения либидо, усиления тревожности, бессонницы, снижения аппетита или тошноты. Более того, препараты группы НаССА нередко применяются как корректоры этих побочных эффектов при терапии СИОЗС (помимо суммирования и потенцирования антидепрессивного эффекта получается ослабление ряда побочных эффектов СИОЗС).

Ввиду блокирования 5-HT3 серотониновых рецепторов, со стимуляцией которых связывают появление тошноты и рвоты при химиотерапии злокачественных опухолей, препараты группы НаССА очень хорошо подходят для терапии депрессий у онкологических больных, получающих химиотерапию — помимо собственно антидепрессивного эффекта, возможно уменьшение тошноты и рвоты при проведении химиотерапии и улучшение противорвотного эффекта от препаратов группы сетронов.

Благодаря блокированию 5-HT2 и 5-HT3 серотониновых рецепторов препараты группы НаССА склонны повышать либидо, улучшать качество оргазма, оказывать растормаживающее влияние на сексуальную активность больных. К сожалению, препараты группы НаССА также не лишены побочных эффектов, связанных с сильной антигистаминной активностью — они обладают выраженной (иногда чрезмерной) седативной активностью, сильно повышают аппетит, склонны давать значительную прибавку массы тела. Иногда наблюдаются яркие цветные сны и даже кошмары, нарушение фазовой структуры сна. Вследствие блокады альфа-2 адренорецепторов поджелудочной железы наблюдается значительное повышение секреции инсулина, могущее приводить не только к повышению аппетита и прибавке массы тела, но и к развитию гипогликемических состояний, особенно у больных диабетом II типа.

Известными представителями группы НаССА являются сходные по строению препараты миансерин (леривон, бонсерин) и миртазапин (ремерон).

Специфические серотонинергические антидепрессанты (ССА), англ. SSA — группа антидепрессантов со сравнительно малыми побочными эффектами и хорошей переносимостью. Наряду с блокированием обратного захвата серотонина и повышением серотонинергической нейротрансмиссии препараты этой группы сильно блокируют «плохие» в контексте АД лечения серотониновые рецепторы подтипа 5-HT2, чем объясняется малая вероятность сексуальных побочных эффектов (снижения либидо, аноргазмии, фригидности или торможения эякуляции), а также малая вероятность обострения тревоги, бессонницы и нервозности по сравнению с СИОЗС. Часто наблюдается, напротив, повышение либидо и сексуальное растормаживание, улучшение качества и яркости оргазма, в связи с чем ССА иногда применяются как корректоры сексуальных побочных эффектов СИОЗС.

К препаратам этой группы относятся тразодон (тритико) и его более новое производное нефазодон (серзон).

Антидепрессивная активность ССА оценивается как умеренная. При тяжёлых депрессиях ССА неэффективны или недостаточно эффективны.

Специфической особенностью ССА, особенно тразодона, является сильное нормализующее влияние на фазовую структуру сна и способность подавлять кошмары за счёт уменьшения доли REM-сна, увеличенной при депрессиях и тревожных состояниях. Это влияние реализуется даже в малых дозах, не оказывающих заметного антидепрессивного влияния. Поэтому тразодон получил широкое распространение и особую любовь психиатров в странах Запада в качестве снотворного и седативного препарата при бессоннице (не только депрессивного происхождения), а также как корректор бессонницы и кошмаров при терапии СИОЗС или ТЦА.

Специфической особенностью тразодона является также способность улучшать эректильную функцию у мужчин, вплоть до вызывания приапизма (болезненных спонтанных эрекций), не связанная с антидепрессивной активностью и реализующаяся при любом типе функционального (не органического) нарушения эрекции. Благодаря этому свойству тразодон широко используется для лечения импотенции, эректильной дисфункции, в том числе не связанной с депрессией или тревогой.

К сожалению, у нефазодона вскоре после начала его клинического применения выявилась довольно значительная (1 %) гепатотоксичность (токсичность для печени), в отдельных случаях приводившая к летальным исходам, что вынудило американскую FDA сначала потребовать упоминания об этом крупными буквами в чёрной рамке в начале вкладки-аннотации к препарату и информированного согласия пациента на лечение нефазодоном, а затем вообще запретить производство и распространение нефазодона в США. После этого фирма-производитель нефазодона Organon объявила об отзыве препарата из аптечной сети во всех странах и прекращении его производства. Между тем нефазодон, если бы не токсичность для печени, был бы весьма неплохим расширением арсенала антидепрессантов — он, в отличие от тразодона, не вызывает приапизма (непроизвольных болезненных эрекций), обладает значительно меньшим седативным действием и лучшей переносимостью, почти не снижает артериального давления (не обладает альфа-адреноблокирующей и гипотензивной активностью) и в то же время обладает явно более сильной антидепрессивной активностью.

Антидепрессанты являются серьёзными препаратами, всегда требующими индивидуального подбора конкретного препарата и дозы и поэтому их самостоятельный приём без назначения врача строго не рекомендуется.

Антидепрессанты практически не способны улучшить настроение у здорового человека, поэтому их рекреационное использование маловероятно или практически невозможно. Исключением является Коаксил, который часто применяли в рекреационных целях,что привело к внесению его в списки ПКУ (предметно-количественного учёта).

Антидепрессанты не действуют сразу — обычно должно пройти от двух до четырёх недель до того, как они начнут работать. Тем не менее часто присутствует и немедленный эффект, который можно объяснить седативным или, наоборот, стимулирующим действием.

Исследования показали, что многие антидепрессанты, в частности флуоксетин, могут увеличить вероятность суицида в начале терапии, особенно у детей и подростков. Это связано с быстро наступающим стимулирующим, энергизирующим действием, которое возникает прежде наступления истинного антидепрессивного эффекта. Следовательно, по-прежнему суицидоопасный больной таким образом может получить достаточно энергии и сил, чтобы реализовать суицидальные мысли на фоне все ещё сохраняющегося плохого настроения и тоски. Кроме того, многие антидепрессанты могут вызвать или обострить в начале терапии тревогу, бессонницу или раздражительность, импульсивность, что тоже может привести к повышению риска суицида.